DNA修复是人体细胞最重要的功能之一,这项任务对我们的福祉至关重要,因此如果不执行它,可能会导致像癌症一样可怕的后果。DNA修复过程涉及多个基因途径和蛋白质之间的复杂相互作用。一种这样的途径是“范可尼贫血(FA)途径”,其基因参与DNA修复。FANCM是该途径的组成部分,其任务是消除有害的DNA“链间交联”,并与另一种称为MHF的组分相互作用以发挥功能。FANCM-MHF复合物的重要性已得到充分证明:其丢失会导致染色体不稳定,从而导致诸如FA自身和癌症等疾病。但是,对其结构及其稳定性的基础知之甚少。
在这种背景下,东京科学大学的西野达也副教授和他的同事Sho Ito博士决定使用X射线衍射技术探索这种令人着迷的复合物的晶体结构。“ DNA损伤和染色体分离是维持和继承所有生物体拥有的基因所必需的机制。MHF(也称为CENP-SX)是一种神秘的复合体,在DNA修复和染色体分离中起作用。我们想找出这一点。它如何执行这两种不同的功能,以期希望它可以使我们对新颖的现象有深入的了解。” Nishino教授解释说。他们的发现发表在《晶体学报》 F节:结构生物学通讯中。
科学家们制备了FANCM-MHF复合体的重组体,该复合体由鸡的FANCM以及MHF1和MHF2组成。他们能够从相似的结晶条件下纯化三种不同类型的蛋白质晶体-四面体,针状和棒状。出乎意料的是,通过X射线晶体学确定结构后,他们发现两种晶型(四面体和针状)仅包含MHF配合物,而没有FANCM。
这项发现引起了科学家的兴趣,科学家们使用生化技术检查了导致FANCM-MHF复合物分解的原因。他们将其归因于存在一种称为2-甲基-2,4-戊二醇(MPD)的化合物,该化合物是晶体学中常用的有机溶剂,并暴露于氧化环境中。
但是,分离是如何发生的呢?科学家认为,这可能部分是由于鸡FANCM中某些非保守氨基酸引起的,该氨基酸导致该复合物与其他FANCM-MHF复合物聚集并分解。此外,他们推测MPD的小而灵活的结构也可能使其与FANCM结合并促进其释放,从而拆除了复合物。
这些发现是非同寻常的,可用于提高FANCM-MHF复合物的稳定性,以供将来对其结构和功能进行研究。伊藤博士认为,未来我们将对这一综合体寄予厚望。他推测说:“对这种复合物的深入了解可以帮助我们治疗癌症和遗传疾病,创造人造染色体,甚至开发新的生物技术工具。”