长期感染和炎症如何损害衰老的免疫系统

人类天生就有成千上万的造血干细胞(HSC)，这些造血干细胞共同确保血液和免疫细胞的终生生成，从而保护我们免受感染。HSC可以复制以产生更多的干细胞后代，也可以分化以产生独特的免疫细胞谱系，这是一个极为关键的决定，可确保人体在拥有足够的免疫细胞与侵略者抗衡的同时，又保留足够的HSC来维持未来的血液生成，实现良好的平衡。 。随着年龄的增长，HSC积累的突变会导致遗传上不同的亚群的出现。众所周知的这种称为克隆性造血(CH)的普遍现象始于五十多岁，并且经常与DNMT3A基因的功能突变丧失有关。CH与罹患癌症的风险显着相关，

贝勒医学院和得克萨斯儿童医院副教授凯瑟琳·金博士领导的一项研究首次表明，长期感染和慢性炎症驱动Dnmt3a功能丧失介导的CH。此外，该研究提供了对慢性炎症导致CH的机制的关键见解，并证明了DNMT3a在调节正常HSC对感染的反应中的关键作用。该研究发表在《细胞干细胞》杂志上。

“以前，我们表明慢性感染会严重损害野生型HSC保持静止的干细胞状态的能力。长时间(持续数月)暴露于系统性细菌感染会促进HSC的广泛分化。尽管这会产生足够的免疫细胞为了对抗这种感染，它还使骨髓HSC的数量减少了90%。”“相比之下，缺乏Dnmt3a基因的小鼠中的HSC分化不大。事实上，它们经历了自我更新以产生更多的HSC。我们进行了这项研究，以检验我们的预测，即Dnmt3a HSC的分化缺陷和重复性增加使它们能够被超越在应对慢性感染或面临长期炎性疾病时，应胜过正常的HSC。”

为了检验他们的假设，研究人员使用实验和数学建模实验相结合的方法来测试Dnmt3a突变小鼠的HSC对长期感染和慢性炎症的反应。为了进行实验验证，他们生成了镶嵌小鼠，这些镶嵌小鼠是通过将Dnmt3a突变小鼠和正常小鼠的全骨髓混合物移植到受辐照的小鼠中而产生的，这使他们能够追踪HSC的每个亚群如何随着时间的推移彼此收缩或相对生长当被鸟分枝杆菌感染数月后。

他们使用这种模拟人类慢性感染的模型，发现长期感染导致Dnmt3a功能性HSC的特异性丧失，并伴随其分化为免疫细胞的能力下降，这与正常HSC表现出的行为相反慢性感染。此外，与正常HSC相比，Dnmt3a HSC在慢性感染时对疲劳表现更强，对应激诱导的细胞凋亡(“细胞死亡”)更不敏感。总体而言，这表明在存在慢性感染的情况下，少数Dnmt3a HSC可能最终超过大部分正常HSC。

许多病毒或细菌感染以及慢性炎性应激条件，包括结核病，肝炎，疱疹感染和炎性肠病，都会触发免疫系统释放干扰素γ(IFNγ)，进而引发一系列保护性免疫反应。该研究小组发现，与野生型HSC相比，功能性HSC的Dnmt3a缺失表现出完全相反的一组细胞应答以及对IFNγ应答的基因表达模式的整体变化，这倾向于保留甚至增加干细胞的数量。采取有效措施应对即将来临的入侵者或压力的费用。

“我们对这项研究的发现感到兴奋，这开启了未来研究的几个领域。我们首次展示了长期感染或诸如类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎或克罗恩病等自身免疫性疾病引起的慢性炎症如何损害人体的机能。随着年龄的增长，免疫反应。此外，它阐明了DNMT3a在调节慢性感染或压力期间的免疫反应中的至关重要的作用，并解释了衰老和炎症与血液癌之间的关系，”金总结说。